慢性再発性多発性骨髄炎のヒト化マウス作製と分子標的薬開発

基盤研究(C)

阿部 幸一郎  東海大学, 医学部, 准教授 (90294123)

4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

自己炎症による骨痛や発熱を伴う慢性再発性多発性骨髄炎は、指定難病であり、現在も原因については不明な点が多い。四肢末端に自己炎症を発するAli18変異マウス系統の解析より、我々はその原因遺伝子であるFgrを同定した。Fgrは、Srcファミリーに属するチロシンキナーゼで、リンパ球やミエロイド系細胞で機能する。本研究では、患者で見つかったFgrミスセンス変異がマウスに導入し、自己炎症性関節炎を誘発するかを解析した。ヒト変異をホモに持つマウスを1年以上飼育して観察を行ったが、四肢抹消に関節炎は発症しなかった。しかし、脾臓が肥大するマウスが見つかったので、何らかの疾患との関連が考えられた。

慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）は指定難病であり、現在までに確立された診断方法や治療法が少ない。このCRMOの原因遺伝子のひとつとして、マウス変異系統の解析よりSrcファミリーのFgrチロシンキナーゼが同定された。それと同時にCRMOの患者において、FGRタンパクのアミノ酸置換を起こす２つの多型も見つかった。これらのFGRで見つかった多型（変異）の機能を探るため、変異型FGRをマウスFgr遺伝子座に導入したマウスを作製して解析を行った。その結果、これらのマウスは自己炎症性の骨病態を示さなかったことから、CRMOで見つかった変異は自己炎症の修飾効果を担い、直接の原因ではないことが示唆された。