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ACh感受性Kチャネルに対する新規心拍調節治療薬の開発のための変異解析基盤の構築

研究課題

研究課題/領域番号 18K19547
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
研究機関大阪大学

研究代表者

朝野 仁裕  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード希少難病 / 分子循環器学 / 徐脈性不整脈 / 洞不全症候群 / ゲノム解析 / 創薬開発 / 分子循環器病学 / チャネル遺伝子 / 選択的阻害薬
研究成果の概要

遺伝性徐脈家系を臨床にて単離しKir3.1蛋白をコードするKCNJ3遺伝子の新規希少変異を世界に先駆け同定した。Kir3.1蛋白が構成する心臓アセチルコリン作動性内向き整流性カリウムチャネルの遺伝子異常により、徐脈、房室ブロック、徐脈性心房細動を発症することを見出した。KACh チャネロパチー患者で同定されたバリアントの機能解析の結果、KACh チャネル電流の異常活性化が引き起こされることが示唆された。遺伝性希少難病の自然歴および表現型の情報を蓄積すること、そして細胞のみならず生体における機能変化と薬効評価の情報を突合させることで、遺伝要因と表現型の因果関係が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性徐脈性不整脈に対して安全かつ慢性期使用に耐え得る心拍増加薬はなく、侵襲を余儀なくされるペースメーカー等の対症治療に頼らざるを得ない。本研究において徐脈、房室ブロック、心房細動の原因となることを見出し、それらの原因となる遺伝要因を網羅的に探索しそれぞれの機能性変化を明確にすることで、新たな希少難病であるKAChチャネロパチーおよびその関連疾患の疾患概念の確立から臨床診断が可能となる。さらに疾患克服を目指すための治療標的探索を通じて、実臨床に還元できる治療法開発が可能となる。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (31件)

すべて 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 3件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 9件) 図書 (5件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance2020

    • 著者名/発表者名
      Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054

    • DOI

      10.1096/fj.201901686r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome.2020

    • 著者名/発表者名
      Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
    • 雑誌名

      FASEB Journal

      巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417

    • DOI

      10.1096/fj.201902991r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: In press 号: 18 ページ: 2157-2169

    • DOI

      10.1161/circulationaha.118.036761

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M
    • 雑誌名

      ESC Heart Fail

      巻: 6 号: 2 ページ: 06-415

    • DOI

      10.1002/ehf2.12410

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Next-generation sequencing identifies contribution of both class I and II HLA genes on susceptibility of multiple sclerosis in Japanese2019

    • 著者名/発表者名
      Ogawa, Kotaro; Okuno, Tatsusada; Hosomichi, Kazuyoshi; Hosokawa, Akiko; Hirata, Jun; Suzuki, Ken; Sakaue, Saori; Kinoshita, Makoto; Asano, Yoshihiro; Miyamoto, Katsuichi
    • 雑誌名

      Journal of neuroinflammation

      巻: 16 号: 1 ページ: 162-162

    • DOI

      10.1186/s12974-019-1551-z

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 22019

    • 著者名/発表者名
      Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.008544

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871

    • DOI

      10.1096/fj.201800389r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AST-120, an Adsorbent of Uremic Toxins, Improves the Pathophysiology of Heart Failure in Conscious Dogs.2019

    • 著者名/発表者名
      Asanuma H, Chung H, Ito S, Min KD, Ihara M, Takahama H, Funayama M, Imazu M, Fukuda H, Ogai A, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Morita T, Sugimachi M, Asakura M, Kitakaze M.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Drugs Ther.

      巻: 33 号: 3 ページ: 277-286

    • DOI

      10.1007/s10557-019-06875-z

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-HB-EGF Antibody-Mediated Delivery of siRNA to Atherosclerotic Lesions in Mice2018

    • 著者名/発表者名
      Shota Tsuchida, Takashi Matsuzaki, Masaki Yamato, Keiji Okuda, Hai Ying Fu, Ryo Araki, Shoji Sanada, Hiroshi Asanuma, Yoshihiro Asano, Masanori Asakura, Hiroyuki Hao, Seiji Takashima, Masafumi Kitakaze, Yasushi Sakata, Eisuke Mekada, Tetsuo Minamino
    • 雑誌名

      International Heart Journal

      巻: 59 号: 6 ページ: 1425-1431

    • DOI

      10.1536/ihj.17-644

    • NAID

      130007522227

    • ISSN
      1349-2365, 1349-3299
    • 年月日
      2018-11-30
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of genetic risk factors of aggressive periodontitis using genomewide association studies in association with those of chronic periodontitis.2018

    • 著者名/発表者名
      Masumoto R, Kitagaki J, Fujihara C*, Matsumoto M, Miyauchi S, Asano Y, Imai A, Kobayashi K, Nakaya A, Yamashita M, Yamada S, Kitamura M, Murakami S
    • 雑誌名

      Journal of Periodontal Research

      巻: - 号: 3 ページ: 12620-12620

    • DOI

      10.1111/jre.12620

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Successful treatment of severe combined post- and pre- capillary pulmonary hypertension in a patient with idiopathic restrictive cardiomyopathy.2018

    • 著者名/発表者名
      S. Ishihara, H. Kioka, T. Ohtani, Y. Asano, O. Yamaguchi, S. Hikoso, K. Toda, Y. Saito, Y. Sawa, K. Yamauchi-Takihara, Y. Sakata
    • 雑誌名

      Pulm Circ

      巻: 8 号: 3 ページ: 1-5

    • DOI

      10.1177/2045894018770131

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] How to Eliminate Uncertainty in Clinical Medicine - Clues from Creation of Mathematical Models Followed by Scientific Data Mining.2018

    • 著者名/発表者名
      Asano Y.
    • 雑誌名

      EBioMedicine.

      巻: S2352 ページ: 30240-8

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2018.07.001

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Genome Analysis and Genomic Medicine in Cardiomyopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Asano
    • 学会等名
      第84回日本循環器学会学術集会(開催延期)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Genomic medicine in sinus bradycardia and a strategy for development of a novel targeted therapy2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Asano
    • 学会等名
      2019 XXIII ISHR WORLD CONGRESS(国際心臓研究会世界大会)Symposium
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cardiomyopathies: genetic causes and precision medicine2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Asano
    • 学会等名
      ESC CONGRESS 2019(欧州心臓病学会年会)Symposium
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 心筋症の遺伝子診断における問題点と解決策2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第23回日本心不全学会学術集会シンポジウム14「心筋症と遺伝子診断」
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Japan Heart Foundation the 44th Sato Memorial Award "Elucidation of the Molecular Mechanism, Establishment of Diagnostic Method, and Drug Development by Omics Analysis of Intractable Cardiovascular Diseases"2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Symposium 17. Precision Medicine in Inherited Arrhythmias "New Insights into the Therapeutic Potential of a KACh Channel in Hereditary Sinus Bradycardia"2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] ミート・ザ・エキスパート 11 心筋症の新しい話題 "Application of Whole Exome Sequencing Data for Detection of Large Genomic Rearrangements in Cardiomyopathy"2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 特別企画8「我が国における循環器病研究の現状と将来展望」2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第22回日本心不全学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 第6回日本心不全学会学術賞受賞講演:多層オミックス解析による心不全分子基盤の解明とゲノム医療を目指す診断治療法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第22回日本心不全学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] シンポジウム2「循環器領域における遺伝子診断と遺伝カウンセリング」希少循環器疾患におけるゲノム解析による遺伝子診断2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第22回日本心不全学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム5. Practice and Application of Whole Exome Sequencing in Hereditary Heart Disease2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム3. ゲノム情報を心筋症診療に生かす「拡張型心筋症における全エクソームシーケンスの応用と展望」2018

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 学会等名
      第4回心筋症研究会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 新心臓病学 第7章心筋疾患・心膜疾患 不整脈原性右室心筋症2020

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      文光堂
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] CARDIAC PRACTICE 循環器疾患のPrecision Medicine 不整脈Precision Medicineへ向けた試み2020

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 医学のあゆみ 遺伝性心血管疾患のすべて 遺伝性徐脈性不整脈におけるゲノム医療へのアプローチ2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 月刊心臓 HEART's Selection 心臓病に挑むゲノム医療2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      日本心臓財団・日本循環器学会(日本医学出版)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 月刊心臓 心不全層別化に向けた疾患ゲノム解析2019

    • 著者名/発表者名
      朝野仁裕
    • 出版者
      日本心臓財団・日本循環器学会(日本医学出版)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [産業財産権] 遺伝性徐脈性不整脈治療薬2019

    • 発明者名
      朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
    • 権利者名
      朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 遺伝性徐脈性不整脈治療薬2018

    • 発明者名
      朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
    • 権利者名
      朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-247919
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2018-07-25   更新日: 2023-01-30  

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